政策红利+市场刚需：概念验证+中试如何填平新材料产业化“死亡之谷”？

概念验证服务提供科技成果遴选识别、技术性能及可靠性测评、应用场景对接、商业模式设计、市场竞争分析、商业价值评估、投融资与孵化等技术与市场验证，以及产品原型设计及性能测试、二次开发、工程样机生产、小批量试制、中试熟化等产业化前期的验证工作，助力科研团队跨越科技成果转化的“死亡之谷”，大幅提高科技成果转移转化效率。概念验证中心/平台是指依托高校、科研院所、新型研发机构、医疗卫生机构和企业，围绕核心技术和高价值科技成果，以科技成果转化为目的，聚集成果、人才、资本和市场等转化要素，为科技成果转化提供相关概念验证服务，加速挖掘和释放基础研究成果价值的新型载体。

表1 各地支持布局概念验证服务平台一览表（不完全统计）

对比各地关于“概念验证”的概念，通常围绕中试服务平台服务展开。按照技术研发和产业化的规律，根据国家技术就绪度评价标准，中试是指技术就绪度在5-8级之间的试验验证活动，能够降低新产品从实验室到产业化过渡的技术风险、市场风险以及生产风险，助力科技成果跨越创新之“死亡谷”，加速国产材料、装备、工艺的验证熟化，加快实现高水平科技自立自强，加速培育形成未来产业新赛道。中试平台主要为各类创新主体提供相关生产或使用环境下的部件、原型样机、工程样机验证以及系统级产品试验等核心服务，以及科技金融、知识产权、孵化育成等配套服务，具备完善的运营管理机制，致力于促进自主创新装备、材料、工艺等新产品、新技术加快迭代，推动创新成果加快工程化、产业化。

1. 加强基础设施建设

提升试验条件，加强“中试”基地的场地、实验室、设备、设施等基础建设，确保试验条件符合相关标准和规范。加强基础设施的维护和管理，确保其安全、稳定、可靠运行。

2. 完善管理制度

建立科学的管理体系，制定完善的“中试”基地管理制度，包括试验流程、安全管理制度、设备管理制度等。加强制度的执行和监督，确保各项制度得到有效落实。同时强化风险管理，建立风险评估系统，定期对成果转化进行监察和监控，避免途中发生谋取私利的现象。

3. 加强人才队伍建设

加强与高校、科研机构的合作，共同培养具有创新精神和实践能力的人才。提高试验人员技能水平，同时加强试验人员的培训和教育，提高其技能水平和职业素养。鼓励试验人员参与科研项目和技术创新活动，提升其实践能力和创新能力。

4. 优化政策环境

政府加大对“中试”基地的政策支持力度，包括财政补贴、税收优惠等政策措施。鼓励社会资本参与“中试”基地的建设和运营。完善法律法规体系，加强知识产权保护法律法规的制定和执行力度，保护科技成果的合法权益。

5. 加强产学研合作

建立产学研合作机制，加强“中试”基地与高校、科研院所、企业等单位的合作，建立产学研合作机制。共同开展技术研发和产业化工作，促进科技成果的转化和应用。加强与行业协会、技术转移机构等中介组织的联系与合作，提高科技成果转化的效率和质量。

1：工艺放大中最常见的问题是反应选择性改变，这会影响到产品的产率和纯度，这主要是因为放大和小试的混合效果和生产方式不一致导致。如果在小试已经评估过转速的影响，在出现问题时，就会快速找到原因，中试车间的反应釜都配有变频调速，可以进行适当的调整以确定合适的转速。

2：在放大中，因为搅拌方式速度方向，搅拌桨材质，溶剂，温度，等等，会出现新的晶型。

3：放大中，产品的分离也会出现问题，生产中对于滤饼的洗涤效果达不到小试的水平，杂质不能完全洗去。带搅拌的过滤洗涤干燥三合一设备，在某些工艺条件下可以代替离心机，使用三合一设备可以过滤后直接加入溶剂洗涤和打浆，洗涤效果要比离心机好。

4：产生放大问题的另一原因是生产操作时间的影响，小试有必要进行时间延长对产品影响的实验。在实际生产中，由于蒸馏时间的延长，导致产物分解，发生副反应的情况出现多次。

5：放大问题产生的原因，对于反应机理不理解，结晶和混合是最常见的三种原因。在下文中我们可以看到虽然有很多问题是和混合和传热有关，但根本在于对于化学的理解，除了主反应，还会有什么副反应发生？什么条件下会促进副反应的发生？放大中什么会改变？这些改变对反应选择性会有什么影响？在生产实际中，目前反应釜的传热条件基本无法改变（可以通过控制加热、冷却介质和釜内体系的温差，加热/冷却的速度来减少局部过冷/热），混合可以通过转速和桨型的选择加以改善。

1：避免复杂

在工艺发展和放大中要尽可能简单，越简单，产生工艺错误的机会越少。在实际操作中，越复杂的工艺越不易为操作人员掌握，也很难通过操作规程详细的描述。

简化不仅是从安全考虑，同时可以减少生产周期，减少废物等。避免使用非常特殊的设备的反应。或者非常危险需要安全设施的反应，如硝化、氢化等。

工艺的简化来源于反应路线的简化，往往反应步数最少的路线就是最好的路线。在工艺研发阶段需要考虑是否可以避免中间体的分离，合并反应，减少溶剂使用的种类和数量。

2： 避免投入所有原料再加热

工艺中最危险的操作之一是将所有反应物一起加入再升温反应。同样不要最后投料后再加入催化剂。

危险在于一旦反应混合物达到反应温度开始反应，就没有办法停止。有些反应是高度放热的，并且会自行升温至越来越高的温度。如果达到混合物的沸点就会沸腾甚至冲料。有些原料会在更高温度发生降解，并且降解会自加速，放热会比反应本身更剧烈。当反应需要紧急冷却时，切换和降温也没有小试方便迅速。

当然对于已经理解并确定是安全的反应，一次投入原料是可以接受的。但对于首次放大的工艺应是禁止的。

放热反应最常用的控制是采用一种试剂滴加，滴加的时间取决于反应的热量和反应釜的移热能力。在滴加时，要避免原料的累积，造成突然反应，需要在适合的温度滴加，保证滴加的原料能立即反应，比如格式反应。

3：避免在没有搅拌的情况下加热

生产中反应釜内的传热主要依靠搅拌。除了保证安全，良好的搅拌能减少釜内的温度差，使温度读数更准确。一般釜壁的温度会比体系中心温度更高些，会造成局部过热，导致产品分解或结焦，甚至爆炸，最终影响产量和质量。也不能停搅拌，直到反应结束并冷却到安全温度。

4：不要忽视潜在的降解反应

不要在已知反应物降解温度50℃内进行反应，以免反应失控。除了对放热反应的量热评估，可以自加速的降解反应也需要考察。这需要附加的实验，比如绝热反应量热（ARC）,如果分析认为反应可能产生潜在的不稳定易降解产物，应进行相应的量热实验。

有些降解反应可能进行的很慢，通过常规的测试无法辨识。即使低于引发温度，反应放热依然会以很小的速度增加，等到发现温度明显上升时，分解反应已经发生。

国内一家原料药厂在进行重氮化反应时，在保温阶段，操作人员关闭蒸汽阀门，离岗吃饭，由于蒸汽阀门内漏，导致反应温度上升，重氮盐分解。由于无人值守，没有及时发现温度上升，等当班工人回岗发现温度异常上升时，反应已无法控制，最终发生爆炸，整个车间被毁。

5：避免向反应混合物中投加固体

不要将固体投入正在回流或热的反应混合物。这是在小试常见的操作，但在生产中难于实现。分次投加是为了控制反应，在小试中很容易实现。但在生产中投加固体物料必然要打开人孔，釜内已有的溶剂蒸汽会和空气形成爆炸性混合气体。如果物料反应很快，会导致料液喷出人孔。

一种改进是考虑先加固体，再加溶剂。但改变投料顺序可能会影响反应的选择性。另外可以将固体溶解投加，甚至形成料浆再压入反应釜。

如果无法改变工艺，需要从工程方面考虑怎样进行密闭条件下的投加。

6：避免蒸发至干

使用旋转蒸发将料液浓缩至干的操作是小试很常用的。但在车间大多数反应釜有大约10--20%最小搅拌体积。当料液浓缩到最后，不可避免会在没有良好搅拌的情况下对物料进行加热。没有搅拌情况下进行加热的危害前已述及。这会引起安全和质量问题。当蒸干是为了更换溶剂时，采用蒸至一定体积时，加入后一种溶剂反复拖带，可以避免浓缩至干的操作，但这需要看两种溶剂的相对挥发度和是否共沸。更有效率的方式是采用“恒体积蒸馏”。

浓缩至干的工艺在我们的生产中很常见，如果小试工艺提供的工艺浓缩至干，生产也会按照实行。浓缩至干的操作可能比较简便，但是不可控的，没有衡量标准，也只有在后续产量和质量出现问题才会发现可能是前步蒸的不够干。出现过搅拌轴断裂，溶剂替换不彻底导致产率下降，浓缩后搅拌不好淬灭冲料。因此在研发时需要考虑是否有更好工艺实现。

7：避免对工艺时间估计不足

对于初次接触工艺放大的人，可能最大的意外就是所有的操作都要这么长时间。重要的是在放大前进行所有涉及原料、中间体和产品的稳定性评估。避免反应后必须马上淬灭和分离的反应。

8：避免忽视溶剂使用问题

小试中可能会用到具有良好溶解性、易于蒸馏回收的溶剂。但其中一些是在生产中需要避免的。这包括所有的一类溶剂，闪点低于-18℃的溶剂。正己烷的闪点-23℃，并且导电性差，一般国外企业在生产中禁止使用，采用庚烷代替。但由于成本的问题，在一些工艺中还有使用。二氯甲烷的毒性低于其它氯代烷烃溶剂（氯仿，二氯乙烷等），但还是要尽量避免使用，在有些工艺中可以用甲基叔丁基醚、甲苯代替。

9：避免对于淬灭和提取的忽视

很多放大的问题来源于后处理过程。因此应该得到和反应一样的重视。避免分层的上层是废液。

提取往往是溶剂体积最大的步骤，为了提高单位体积的产能，应该尽量减少提取用的溶剂。随着溶剂数量的增加，分层和放料的时间也随之延长，乳化的现象可能加剧。在弱酸/碱环境下，萃取和分离时间的延长可能导致含易水解官能团的化合物水解。

如：中间体放大到80吨/年的规模时，其中一步提取需要2000L溶剂提取两次，共4000L溶剂，溶剂的转移就需要三四个小时。

乙酸乙酯作为一种常见的萃取溶剂，在酸/碱性环境下易水解产生乙酸，从而使体系酸性增强。可以采用更稳定的乙酸异丙酯或丁酯代替，溶剂饱和含水量较低更易回收。

10：安全

安全是最重要的。这里强调的是不要冒险把有限的原料一次性反应完。要预备可能的失败，尤其是对于新工艺。可以分成两批或更小的批次进行，避免由于所有的原料都用光而导致项目的暂停。同时小的批次单位传热面积更高，混合问题会减少，放大因数也相应减少。